研发人员在制备hiHep细胞。 （中科院分子细胞科学卓越创新中心供图）

急性肝功能衰竭高达80%的致死率，有望被“中国创造”的生物人工肝逆转。一项2011年诞生于上海实验室的基础研究，经过12年漫长转化之路，最近看到了临床应用的曙光。

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国际权威学术期刊《细胞-干细胞》日前在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心惠利健团队与浙江大学医学院附属邵逸夫医院蔡秀军团队的合作论文，这项IIT（研究者发起的临床研究），生物人工肝的GMP（药品生产质量管理规范）级“现货型”制剂达到了安全性和可行性的首要临床终点。

从一篇论文，到一种可用于临床的创新药械组合，正在经历“全过程创新”的惠利健心中一直有一种渴望——获得“全链条支持”。“一路走来，最消耗精力的就是在各种陌生领域‘摸门道’，所幸我们遇到了来自政府、产业界及投资界的‘长情陪伴’。”在惠利健看来，颠覆性创新项目从实验室走向市场，往往伴随着对现有范式的开拓与突破，需要政府部门与科学家、企业家共同探索。

当前，科学研究范式发生深刻变革，科学技术和经济社会发展加速渗透融合，基础研究转化周期明显缩短。为有潜力的创新项目打造全链条创新服务体系，让创新者“走进一扇门，找到所有人”，无疑将加速创新“核爆点”的形成。

逆转肝衰，实验室里的“人造肝细胞”长成了成品药

血液，从一名入组临床试验的伴有肝衰竭症状的大肝切患者体内流出，流经装有转分化肝细胞的生物人工肝装置后，再回输到体内。完成6小时的治疗后，患者的肝功能在3个月内逐步恢复。

“这是全球首次将转分化技术来源的细胞用于临床。”中科院分子细胞科学卓越创新中心副研究员张鲁狄介绍，此次IIT临床研究中，他们首次开展了7例大肝切患者的临床治疗，不仅没有不良反应，而且都取得了不错的疗效。

作为一种迄今尚未被满足的临床需求，肝衰竭的治疗市场规模高达千亿元。目前，最有效的治疗方案是肝移植，但每年能接受手术的患者不足1%。作为一种体外肝功能支持系统，生物人工肝能部分替代肝脏功能，只要肝脏还具备基本再生能力，就可促进肝衰竭患者自体肝功能的恢复。

然而，生物人工肝的细胞来源却是一大难题：既要满足功能性要求，又不能有安全隐患，细胞来源还得方便实现大规模工业化生产。“我们通过细胞转分化技术获得的肝样细胞（hiHep细胞）具有非常出色的代谢解毒、蛋白合成分泌功能，而且可以在体外大规模扩增、进行GMP级条件下的制备和冻存，能够真正实现产业化。”惠利健说。

“达到GMP级，意味着细胞生产过程的各个步骤都是标准化、有质控管理的，而现货型指的是细胞就像成品药物一样，随时都能取用。”张鲁狄说，这意味着病人有需要就能及时用上细胞，可以满足临床紧急情况使用。

2016年，惠利健和几位志同道合者一起创立了微知卓生物科技有限公司，完成了知识产权转让，并由微知卓承担起生物人工肝产业化的主体功能。如今，公司已实现转分化肝细胞的标准化大批量生产。此次临床试验使用的生物人工肝细胞产品，就来自这家企业。

一个“不知该如何申报”的新药项目，如何闯关12年

2011年，细胞治疗热潮刚开始席卷全球。就在此时，惠利健在实验室突破了“肝样细胞”体外培养技术，相关研究成果先后在《自然》《细胞-干细胞》《细胞研究》等国际顶尖期刊发表，并入选2011年“中国科学十大进展”。

“这个基础研究成果很重要，为何不尝试把它推向临床应用？”来自中科院专家的建议，让惠利健有些心动，也有些犹豫，毕竟基础研究的产业化之路太难了。在中科院干细胞先导专项支持下，这位一直专注于“从0到1”基础研究的科学家迈出了“从1到10”的第一步。

先导专项的支持到2015年结束，此时的生物人工肝细胞已经在南京鼓楼医院首次尝试了一例病人，初步看到了效果。就在技术刚萌芽之时，细胞治疗领域因一场舆情的波及突然“遇冷”。就在惠利健不知如何寻求资金支持时，上海市科委通过“科技创新行动计划”支持了一笔上千万元的研发经费，并持续帮助项目排除创新路上的困难。此后，企业又从市场先后融资超2亿元用于产业化。

“在项目早期萌芽状态，就判断它是领先的、有扎实科学基础的，于是就坚持长期关注和支持。这不得不说是一种超前眼光和魄力，也是创新者的幸运。”惠利健回忆，从2017年起，他们就开始在临床试验和产业化两条道路上同步推进生物人工肝的市场转化。然而，从细胞扩增、大动物试验到报批临床，从找地建厂、招揽人才到接洽资本，对科学家来说，全都是需要“摸门道”的新领域。

因为生物人工肝“太新了”，转化之路每向前一步，都需要用大量实验和数据来让人信服。就在药品审评中心的报批环节，产品就遇到了不知如何申报的困扰。

“先前几乎所有专家都认为生物人工肝是创新医疗器械，可国家药审部门在审核公司提交的材料后，建议先对产品进行属性界定。”惠利健说，他们在申报第一阶段准备的材料就包含了几十万个数据点，打印出来有2万多页。眼看产品无法定性，团队内心万分焦急。在这个紧要关头，市科委帮企业一步步牵线搭桥，生物人工肝的属性最终被界定为“以药物作用为主的药械组合产品”，临床申报转向创新药物的路径。虽然经历了曲折，但也让项目团队对生物人工肝产品有了更深层次的认知。

“国际唯一”的启示：陪跑初生“核爆点”达到临界点

2022年11月，生物人工肝作为国内细胞治疗领域首个以细胞制品为主的药械组合产品进入临床试验审批（IND）阶段，这也是目前国际上唯一处于临床阶段的生物人工肝产品。临床研究将于年内启动，预估三到四年完成。

回顾十多年的转化之路，惠利健感觉他和团队成员几乎把“从0到10”的创新路完完整整摸爬滚打着走了一遍，正努力朝着“10到100、1000”的方向进发。

令惠利健感到幸运的是，生物人工肝的发展得到了政府部门“陪跑式”的长期支持和服务。“对于科学家和初创企业而言，‘从0到10’的这条路上，几乎所有关卡都是从未遇到的新问题，而且涉及到很多部门和第三方机构，跨越科研、金融、社会管理等不同领域。”他说，如果遇到创新产品难以纳入现有规范的情况，随时可能“夭折”。

在惠利健看来，处于产业赛道上的“核爆点”固然受关注，但“核爆”的发生需要能量积蓄到一个临界值。然而，任何颠覆性创新起步之时都是非常弱小，甚至看起来并不完美，更谈不上“亮眼”，此时要跨越“从1到10”，不仅需要科学家的执着与坚持，更考验政府眼光和市场魄力，需要一个能有效支撑全过程创新的生态和土壤。

“走进一扇门，找到所有人”是惠利健心中理想的全链条创新服务模式。他说：“过去十多年，上海已经在‘全链条支持’上做了很多有益探索，现在到了将其集成、完善并由此优化创新组织形态的时候了。”

作者：许琦敏

编辑：范菁

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